篇一：琥珀酸美托洛尔(倍他乐克)缓释片的药理学优势
琥珀酸美托洛尔(倍他乐克)缓释片的药理学优势美托洛尔是一种选择性β1受体阻滞剂，是治疗高血压、冠心病、慢性心力衰竭和心律失常的常用药物之一。国内目前广泛使用的美托洛尔普通片为酒石酸美托洛尔，其消除半衰期较短，约3~4h，故血浆药物浓度波动较大，且每天需2~4次服药。为了克服这些缺点，市场上出现了几种酒石酸美托洛尔缓释制剂，后者采用传统的基质包埋技术，通过将药物直接分散在高分子材料形成的骨架中而减慢释放速度。这些制剂服用后血药浓度波动幅度较小，但仍有明显的峰谷现象，有效治疗浓度也不能维持24h.阿斯利康公司最近推出的琥珀酸美托洛尔缓释片（BetalocZOK，以下简称倍他乐克缓释片）是一种全新制剂，每天1次能保证24h恒定的美托洛尔血药浓度及β1受体阻滞效应，在药理学及临床治疗学上均具有诸多优势。实际上是控释制剂
倍他乐克缓释片是一种多单元控释小丸系统，也称多单元微囊系统，每片100mg的药片中含有大约1600~1800粒小丸。小丸内部是琥珀酸美托洛尔药芯，用溶解度低的琥珀酸代替容易水溶的酒石酸与美托洛尔结合，可以保证药物在足够长的时间内以零级速率释放。小丸外表面是由乙基纤维素等物质制成的控释膜包衣（图1），后者在胃肠道内不溶解。
倍他乐克缓释片摄入后迅速崩解，小丸释出并广泛分布于胃肠道内。每粒小丸都是一个独立的释药单元，在通过胃肠道的全过程中恒速释放琥珀酸美托洛尔。释药方式为膜控性，小丸与胃肠液接触后，膜上存在的致孔剂遇水部分溶解或脱落，在包衣膜上形成无数肉眼不可见的微孔或弯曲小道，使包衣膜具有通透性。胃肠液体通过这些微孔渗入膜内，溶解美托洛尔药芯。这一溶解过程进行到一定程度时，药物溶液产生渗透压，可阻止水分继续渗入。当药物溶解至形成饱和溶液时，溶解过程暂时停止。由于膜内外浓度差的存在，药物分子便通过微孔向膜外扩散释放。释放至膜外的药物很快被胃肠液体带走，使膜外药物浓度始终维持在零或接近于零水平；而膜内已经溶解的药物处于饱和浓度状态，这使膜内外浓度差保持恒定。因此，由膜内外浓度差所决定的药物分子向膜外扩散的速度能够保持恒定。药物向膜外扩散后膜内渗透压下降，水分又得以进入膜内溶解药物，如此反复。在这一过程中，药物的释放速率可用下式表示：dm/dt=AD/1=（Cs-C）。医学教育网搜集
式中A为包衣膜表面积，D为药物扩散系数，1为包衣膜厚度，Cs为小丸内药物饱和溶液浓度，C为膜外介质中药物浓度。如上所述，C等于零或接近于零。因此，只要膜内的药物维持饱和浓度（即Cs不变），就可获得零级的药物释放速率。直到膜内药物接近全部溶解，不再能形成饱和溶液时，药物的释放速率才开始逐渐下降。
从以上释药特点中可以看出，倍他乐克缓释片实际上是一种控释制剂，因为只有控释制剂才能做到零级或接近零级的药物释放。倍他乐克缓释片的国外商品名为BetalocZOK，ZOK即为Zero-OrderKinetics（零级释放动力学）的缩写。
药剂学优势
多单元小丸剂型有许多优点。小丸的直径约为0.5~1.5mm，可装入胶囊或压成片剂口服，服用后广泛、均匀地分布在胃肠道内。由于剂量倾出分散化，药物在胃肠表面的分布面积增大，使药物生物利用度提高而对胃肠道的刺激减小或消除。小丸剂在胃肠道内的转运不受食物输送节律的影响，即使在幽门括约肌闭合时，仍能通过幽门，因此小丸在胃肠道的吸收一般不受胃排空的影响。更为重要的是，小丸系统的释药
行为是组成一个剂量的各个小丸释药行为的总和，个别小丸在制备上的失误或缺陷不致对整片制剂的释药行为产生严重影响，因此在释药规律的重现性和一致性方面优于由一个单元组成的缓、控释片剂。这一优势还使倍他乐克缓释片可分割使用，增加了剂量的灵活性。
药代动力学优势
如前所述，倍他乐克缓释片服用后崩解，释出成百上千颗控释小丸，这些小丸依次通过胃、十二指肠、小肠和大肠，这一过程可长达30多个小时。体外研究显示，琥珀酸美托洛尔的释放速率不受液体pH值或搅拌运动（模拟胃肠道蠕动状态）的影响。在健康志愿者中进行的研究显示，胃肠道各节段对倍他乐克缓释片的吸收速率相当一致。因此，倍他乐克缓释片在胃肠道内的整个运行过程中，始终保持着相当恒定的释放速率和吸收速率。
一项研究中，12名健康志愿者在早餐后或者空腹状态下服用倍他乐克缓释片50mg，然后每隔1h取样测定药物的血浆浓度。结果显示，两种情况下所记录的24h血药浓度曲线接近重叠，提示进食对倍他乐克缓释片的吸收无明显影响。还有研究显示，老年人与年轻人服用同等剂量倍他乐克缓释片后的血药浓度曲线相似，中国人与西方人的血药浓度曲线也很相似。因此总体上来说，倍他乐克缓释片的剂量虽然有个体差异，但通常并不需要按年龄调整，也没有显著的人种差别。
在治疗剂量范围内，倍他乐克缓释片的剂量与血药浓度密切相关。10名健康志愿者服用单剂50mg、100mg和200mg倍他乐克缓释片后，所测得的平均血药峰值浓度之比分别为0.53：1.0：1.95，平均血药浓度-时间曲线下面积之比分别为0.53：1.0：2.17.因此在大多数患者中，可以通过调整剂量来改变血药浓度，进而取得临床所希望的β1受体阻滞效应。
药效学优势
使用美托洛尔的目的是发挥适当程度的β1受体阻滞作用，而临床上评估β1受体阻滞程度的最佳指标是服药后的心率变化，即心率是否减慢、减慢程度是多少。我们在这里介绍一个评价24h内总的β1受体阻滞程度的指标——β1阻滞效果曲线下面积（AUEC）。AUEC的测量方法为：①记录患者在基线状态下进行3分钟运动试验时所达到的心率（EHR0）；②服用β受体阻滞剂5~7天使药物血浆浓度达到稳定状态，然后记录24h内多个时间点的3分钟运动试验心率（EHR）；③各时间点的β1阻滞效果（E%）=[（EHR0-EHR）/EHR0]×100；④将各时间点的E值标绘在坐标系中，即可求出AUEC。
AUEC与药代动力学的常用指标AUC不同，后者是指血药浓度-时间曲线下的面积。以下比较服用美托洛尔普通片50mg和倍他乐克缓释片50mg达到稳态血药浓度后记录的AUC和AUEC（图3和图4，为12例健康志愿者的平均测量值）。在图3中，左侧图中的红色和绿色线条分别描记服用酒石酸美托洛尔普通片50mg和倍他乐克缓释片50mg后的24h血药浓度-时间曲线。右上和右下图中分别用灰色和粉红色区域显示服用普通片50mg和缓释片50mg后记录的AUC.普通片的AUC大于缓释片，提示普通片的24h内吸收总量相对更多一些。但是，普通片血药浓度的时间分布很不均匀：服药后短期内血药浓度过高，容易引起不良反应；12小时后血药浓度太低，难以取得理想的治疗效果。
中，左侧图中以基线状态下3分钟运动试验的心率作为参照（零线），用红色和绿色线条分别描记服用酒石酸美托洛尔普通片50mg和倍他乐克缓释片50mg后24h内各时间点的运动心率改变（%），即β1受体阻滞效果曲线。右上和右下图中分别用灰色和粉红色区域显示服用普通片50mg和缓释片50mg后的AUEC，可见缓释片的AUEC较大，即24h内总的β1受体阻滞效果强于普通片。此外，缓释片的β1受体阻滞效果
很稳定，在各时间点几乎相同。
因此，在日剂量相同、每天1次服药的情况下，倍他乐克缓释片在药效学上优于普通片。当然，在临床实践中，普通片往往是将日剂量分成2~4次服用，因此其AUC和AUEC的形态和大小会趋向于接近缓释片的效果。
小结
与美托洛尔普通片或其他缓释制剂相比，倍他乐克缓释片的药理学优势非常明显，主要包括：①实际上是控释制剂，口服后以零级速率释放药物至少20小时，因此血药浓度稳定、峰谷波动微小。②多单元小丸剂型，释药规律的重现性和一致性好，且药片可分割使用，增加了剂量的灵活性。③药代动力学参数更稳定，表现为在胃肠道全程中都能稳定吸收，不受进食或pH等影响。④药效学上，24h内阻滞β1受体的总体效果比普通片更强更稳定。倍他乐克缓释片的这些优势，在临床实践中可转化为每天服药1次、使用方便、患者依从性改善、不良反应减少和治疗效果的提高，对此，我们将另文介绍。（参考文献从略）倍他乐克缓释片以小丸作为独立的释药单元。胃肠液体经控释膜渗入后，膜内药物立即开始溶解并释出至膜外，供机体吸收。只要膜内存有尚未溶解的药物、能够形成饱和溶液，就能维持恒定的药物释放速率。
篇二：倍他乐克缓释片对肥厚型心肌病QT离散度的影响
倍他乐克缓释片对肥厚型心肌病QT离散度
及血流动力学的影响
阳新县中医院内二科 肖玉帛
摘要：目的：探讨肥厚型心肌病QT离散度的临床意义及倍他乐克缓释片对其的作用。方法：根据心脏超声结果将32例肥厚型心肌病患者分为梗阻性和非梗阻两组，为每个患者记录体表常规12导联同步心电图，分别计算QT、QT离散度（QTd）、校正的QT离散度（QTcd），以及超声测定患者左室流出道跨瓣压力阶差。在治疗前、3月和6月后复查上述指标。每例患者给予倍他乐克缓释片，以47.5mg，2次/天。结果：梗阻性肥厚型心肌病和非梗阻性肥厚型心肌病QT、QTd、QTcd 均超过正常值，P<0.01；倍他乐克缓释片明显缩短两组的QTd，且梗阻组QTd的变化程度较非梗阻组更显著，P<0.05。同时梗阻组的左室流出道压力阶差在治疗后6个月明显低于治疗前。结论：两组肥厚型心肌病QT、QTd、QTcd 均超过正常值，倍他乐克缓释片能明显缩短两组的QTd，且梗阻组QTd的变化程度较非梗阻组更显著，同时改善了梗阻组患者的血流动力学指标，均有利于患者预后。 关键词：肥厚型心肌病；QT离散度；倍他乐克缓释片
肥厚型心肌病(HCM)为临床上常见的一种心脏病,主要表现以左心室或右心室肥厚为特征,其最大危险是严重心律失常致猝死[1,2]。QT离散度(QTd)反映心室肌复极的不一致性,在心室肌内形成折返,与恶性室性心律失常发生密切相关[3,4] ,可用于预测恶性心律失常的发生率。因此,我们对2010年10月—2013年10月来我院就诊的32例肥厚型心肌病患者QT离散度(QTd)进行分析,并探讨了倍他乐克缓释片对肥厚型心肌病QTd的影响。
1资料与方法：
1.1一般资料：32例患者,男17例,女13例,年龄33～68岁,平均47±13.8岁,其中梗阻性肥厚型心肌病15例(梗阻组),非梗阻性肥厚型心肌病17例(非梗阻组)。诊断标准采用1999年8月全国心肌炎心肌病会议制定的临床诊断标准。依据彩色多普勒心脏超声检查, 其中左室流出道压力阶差≥30mmHg为梗阻性肥厚型心肌病,<30mmHg为非梗阻性肥厚型心肌病。另取健康人20例为对照组,男10例,女10例,年龄30～65岁,平均45岁。
1.2方法：每个患者记录体表常规12导联同步心电图,QT间期由Q波起始至T波终点止。若有U波,QT间期测量至T波及U波之间最低点。每个导联测3个周期,取其均值。对T波终点难以确定的导联省略测定,每份心电图至少有7个导联被采用。然后所得的导联将其最长QT间期(QTmax)减去最短QT间期(QTmin),即得QTd。每例患者均
重复测量5次,以其均值计算QTd、心率校正QT间期离散度(QTcd)、QTmax、QTmin、平均QT间期(QTm),为排除心率(HR)的影响,同时将所得的QT值采用改良校正的Bazett公式校正,求得QTcd。QTd及QTcd正常值界定为≤50ms,>50ms为阳性,≤50ms为阴性[3]。心脏超声测定左室流出道跨瓣压力阶差采用常规方法。
在治疗过程中，根据患者病情给予倍他乐克缓释片，以47.5mg,2次/天起始，个别患者逐渐加量至目标剂量。
1.3统计学处理：计量资料以(x±s)表示,多组间比较采用方差分析及q 检验,取P <0.05为差异有显著性。
2 结果
梗阻性肥厚型心肌病和非梗阻性肥厚型心肌病QT、QTd、QTcd 均超过正常值,对照组测量结果均在正常范围,但梗阻性肥厚型心肌病QT、QTd、QTcd、室性心律失常例数均显著大于非梗阻性肥厚型心肌病,差异有显著性(P<0.05) ,梗阻组与对照组比较, P<0.01 ,详见表1。倍他乐克缓释片能明显缩短两组的QTd，且梗阻组QTd的变化程度较非梗阻组更显著，见表2。同时，两组心肌病患者的左室流出道压力阶差（⊿P）在治疗后明显改善，梗阻组变化更显著（P<0.01），见表3。
表1 三组QT、QTd、QTcd 结果比较 ( x±s ,ms)
例数 QT
①②
①QTd ①②①QTcd ①②①室性心律失常例数 梗阻组 非梗阻组
正常对照组 15 17 20 496.0±78.1 89.3±28.1 428.4±53.4 389.3±36.6 45.9±24.3 35.7±12.6 92.1±32.7 50.7±24.6 37.4±16.6 12 6 0 ①两组肥厚型心肌病QT、QTd、QTcd 均超过正常值，P <0.05
②梗阻组QT、QTd、QTcd、室性心律失常例数均显著大于非梗阻组, P <0.05。
表2 倍他乐克缓释片对肥厚型心肌病QTd的影响 ( x ±s ,ms)
梗阻组（n=15）
非梗阻组（n=17） 用药前 86.3±28.7 47.2±25.73月后 59.7±24.6 44.6±18.3 ①①②6月后 46.9±16.7 43.1±12.4 ①①②①两组的QTd在治疗后3月和6月，均较用药前明显缩短，P<0.05；
②梗阻组QTd的变化程度较非梗阻组更显著，P<0.05。
表3 倍他乐克缓释片对肥厚型心肌病的左室流出道压力阶差（⊿P）的影响 ( x ±s ,ms)
梗阻组（n=15）
非梗阻组（n=17） 用药前 46.5±18.9 25.8±8.13月后 41.3±14.4 22.6±7.9 ①①②6月后 38.9±13.5 20.9±7.8 ①①②①两组的QTd在治疗后3月和6月，均较用药前明显缩短，P<0.05；
②梗阻组QTd的变化程度较非梗阻组更显著，P<0.05。
3 讨论：
肥厚型心肌病以心肌非对称性肥厚,心腔变小为其特征。其肥厚部位的心肌细胞排列紊乱、心肌纤维增粗、增生,使得相邻心肌复极时间差异增大, 极易形成大小不同的折返途径,是形成和诱发折返性室性心动过速、心室颤动及猝死的重要因素。QT离散度是指心电图各导联间QT时限变异的程度,代表心室肌复极的不均一性和心电不稳定性,临床上可将其作为预测室速与室颤的一个重要指标
[5]。目前国内开展较多的是QT离散度对冠心病、心律失常的研究[6-9],本文主要讨论肥厚型心肌病的QTd及倍他乐克缓释片对其的影响。已有研究表明QTd与心肌肥厚呈正相关, 其原因可能是由于心肌非对称性肥厚、心肌纤维排列紊乱,导致心室肌复极时间延长和不同步,使QTd增大，QTd显著增加预示心室电不稳定[10]。本组结果显示肥厚性梗阻型心肌病较非梗阻性肥厚型心肌病QTd及QT间期显著增大,室性心律失常发生例数多出2倍:68.75%(11/16)Vs26.23%(7/26),提示肥厚性梗阻型心肌病更易发生严重心律失常甚至导致猝死, QTd的增大是肥厚型心肌病伴严重心律失常的重要电生理基础,临床上应足够重视QTd显著增大患者，有效地缩小QTd是控制严重心律失常的关键[11]。因而，控制室性心律失常,减少猝死发生率是HCM治疗的重要组成部分[12,13]。
倍他乐克缓释片对心脏具有高度β1 受体阻断作用,能够减少去甲肾上腺素对心肌细胞的过度刺激,从而有利于降低心肌细胞的增生和过度氧化,减轻或延缓心室重构,甚或逆转心肌肥厚[14]。本研究显示：倍他乐克缓释片能明显缩短两组的QTd，且梗阻组QTd的变化程度较非梗阻组更显著，说明倍他乐克缓释片作为Ⅱ类抗心律失常药物, 其电生理机制是它们可直接与心肌细胞上的β1肾上腺能
受体结合而抑制交感神经, 防止过高水平儿茶酚胺导致的触发电活动和折返现象，从而降低心肌细胞的兴奋性,减慢心率和复极相钾离子外流,延长心肌细胞复极化间期,使心肌复极化进程趋于统一[15]。其次，倍他乐克缓释片[16]预防恶性室性心律失常可能与其具有改善左室心肌细胞重构的作用相关：它可降低血浆儿茶酚胺的水平,并间接抑制血浆肾素血管紧张素活性,减少AngⅡ的生成,减轻对心脏血管的毒性作用；调节交感神经活性,在降压中减少体力活动时血压及心率的上升,舒张期相对延长,改善心室肌的顺应性，减轻流出道梗阻，降低左室流出道压力阶差，降低心肌耗氧量，改善左室舒张功能；预防和逆转心室肥厚,减轻心脏重量,使心脏几何形状趋向正常；同时，上调β1肾上腺能受体密度,从而提高
心脏功能，以改善患者心室结构和功能从而降低QTd有关[17]。
同时，也正是由于倍他乐克缓释片的上述分子学作用机制，表现在减轻肥厚型心肌病的临床疗效的重要一方面，就是降低了其左室流出道的跨瓣压力阶差，缓解了患者的临床症状，并可能进一步改善患者的长期预后。
综合本研究及相关文献报道，QTd是反映心室肌复极差异程度的无创指标[18],
可作为预测室性心律失常及心脏性猝死的独立指标[19-21],在基层医院具有良好的推广前景；倍他乐克缓释片在肥厚型心肌病治疗中起着重要作用，可有效地缩小QTd，有利于改善患者预后。
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篇三：倍他乐克联合硝苯地平缓释片治疗原发性高血压的临床体会
倍他乐克联合硝苯地平缓释片治疗原发性高血压的临床体会
作者：殷晴
来源：《维吾尔医药》2013年第04期
摘要：目的：探讨倍他乐克联合硝苯地平缓释片治疗原发性高血压的临床体会。方法：选择我院心血管内科2012年1月至2012年12月治疗的原发性高血压患者104例，将104例患者随机平均分为观察组和对照组，观察组采用倍他乐克联合硝苯地平缓释片治疗，对照组单使用硝苯地平治疗，治疗后随访3个月，复查血压，观察治疗效果，评价不良反应情况。结果：观察组患者的血压显著低于对照组，临床疗效显著好于对照组。观察组患者有4例出现头晕、耳鸣、头痛症状，对照组有5例出现心悸症状，经停药或减量后症状自行消失。结论：倍他乐克联合硝苯地平缓释片治疗原发性高血压具有较好的临床疗效，副作用较小，是能够被推荐的抗高血压联合治疗用药方式。
关键词：倍他乐克；联合；硝苯地平缓释片；治疗；原发性高血压
原发性高血压是体循环动脉血压升高为主要表现的临床症候群，据调查有90%以上的高血压患者为原发性高血压[1]。选择恰当的药物和治疗策略，是控制原发性高血压患者血压的关键[2]。为了观察药物联合治疗对原发性高血压的效果，笔者于2012年1月至2012年12月采用倍他乐克（metoprolol）联合硝苯地平（nifedipine）缓释片治疗原发性高血压患者52例，现就临床体会报告如下。
1 对象与方法
1.1一般资料
选择我院心血管内科2012年1月至2012年12月治疗的原发性高血压患者104例，其中男56例，女38例，年龄36-75岁，平均年龄（49.2±15.3）岁。病程0.5～18年，平均病程（7.1±2.8）年。单纯收缩压升高型39例，单纯舒张压升高型41例，混合血压升高型24例。所有患者均按照WHO 1999年对于原发性高血压的诊断标准，并在治疗前停止使用降压药物时间在1周以上，排除继发性高血压、严重肝肾脏器功能障碍、心肌梗死等疾病的患者。将104例患者随机平均分为观察组和对照组，两组患者的年龄、性别、收缩压、舒张压等基本资料差异无显著性（P>0.05）。
1.2 治疗方法
患者在治疗前后行血尿常规、心电图、肝肾功能、肾动脉B超、眼底检查，测量血糖和血脂。血压测量均按照统一的标准，即取坐位，测量右上臂，每次重复两次，自动计算平均值并
记录。观察组采用倍他乐克联合硝苯地平缓释片治疗，硝苯地平为10mg，2次/d。倍他乐克为12.5～25mg，2次/d，连续服用3个月为一个疗程。对照组单使用硝苯地平治疗，剂量同观察组。
1.3 治疗效果评价方法
治疗后随访3个月，复查血压，观察治疗效果，同时对患者的临床症状、心电图检查结果对患者的药物不良反应进行评价。评价标准，痊愈：治疗后3个月时，患者的临床症状消失，血压低于140/90mmHg；显效：治疗后3个月时患者的临床症状明显缓解，血压较治疗前下降20mmHg；有效：患者临床症状有所好转，血压下降10mmHg；无效：患者临床症状在治疗后未见明显改善，或血压下降量小于10mmHg。
1.4 统计学分析方法
采用SPSS13.0统计软件进行分析，计量资料以（ ）表示，两组均数比较采用独立样本t检验，计数资料采用率表示，采用成组设计秩和检验对两组疗效进行比较。P
2 结果
2.1 治疗3个月后的血压情况
观察组和对照组患者治疗3个月后的收缩压和舒张压差异均有统计学意义（P
2.3 不良反应
观察组患者有4例出现头晕、耳鸣、头痛症状，在暂停用药后恢复正常，未影响进一步服药治疗。未见其他严重的不良反应。对照组有5例出现心悸症状，经停药或减量后症状自行消失。
3 讨论
据我国医疗卫生部门的统计数据显示，目前我国高血压病人的总数量已超过2亿，高血压已成为危害我国人民身体健康的主要慢性疾病之一。采用单一药物治疗原发性高血压，往往需要大剂量才能起到效果。但容易造成一系列的不良反应，如劳力性心绞痛、心肌梗死等。实验室机理研究结果表明，在中枢神经的β受体受到内源性交感胺刺激时，会使Ca2+的内流增加，K+的外流增加，引发多种不正常的自律反应，加速位相自动除极的速度，使心室的自律性提高。倍他乐克是中枢神经β受体阻滞剂，不具有内源性交感活性，可拮抗交感神经的作用，降低心肌收缩力[3]。硝苯地平是临床一线使用的钙拮抗剂药物，可扩张冠状动脉和小动脉，提高冠状动脉的灌注量，同时改善周围血管的血流阻力，从而降低血压[4]。从作用机制上来看，倍他乐克和硝苯地平分别作用于中枢神经和周围神经，发挥协同治疗的降压作
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