篇一：【GMP缺陷分析集锦5】山东省新版GMP认证检查缺陷项目分析
山东省新版GMP认证检查缺陷项目分析
摘要:国家于2011 年3 月1 日正式颁布实施《药品生产质量管理规范(2010 年修订) 》，并给予制药企业五年的过渡期。从本年度(2012 年11 月－ 2013 年10 月) 的检查情况看，企业在执行新版GMP 规范过程中尚存一定不足。本次调研旨在通过对本年度检查缺陷项目的调查、分析，并与上一年度检查情况对比，及时发现实施新修订药品GMP 的企业出现的共性缺陷问题，为药品监管系统制定针对性的监管措施，科学的进行质量风险评估，为药品生产企业更加规范的执
行实施新版GMP 规范提供技术依据。
国家于2011 年3 月1 日正式颁布实施《药品生产质量管理规范(2010 年修订)》，并给予制药企业五年的过渡期。自2012 年11 月1 日至2013 年10 月30 日山东省内共完成104 家/次新版药品GMP 认证检查。检查缺陷项目情况汇总分析如下。
1 本年度新版GMP 实施情况
1.1 检查企业数量从2012 年11 月1 日截至2013 年10月30 日山东省内共完成104 家/次新版药品GMP 认证检查。104 家/次现场检查共涉及86 家企业(有1 家企业5次申请，3家企业3次申请，8家企业2次申请) 。
1.2 涉及剂型22个，包括口服固体制剂(片剂、硬胶囊剂、颗粒剂、软胶囊剂、胶剂、滴丸剂) 、原料药(含无菌原料药) 、口服溶液制剂(干混悬剂、糖浆剂、口服液、合剂) 、外用制剂(喷雾剂、洗剂、软膏剂、乳膏剂、栓剂、凝胶剂、滴眼剂) 、中药饮片、医用氧、散剂、煎膏剂。其中涉及口服固体制剂新版认证企业92 家/次、原料药60 家/次、口服溶液制剂19 家/次、外用制剂18 家/次、中药饮片15 家/次、医用氧7 家/次、散剂6 家/次、煎膏剂3 家/次。
1.3 分布地区86 家企业分布于山东省内16 个市，其中济宁12 家，青岛11 家，济南、潍坊各10 家，临沂、淄博、威海各7家，德州5 家，枣庄、菏泽、聊城、烟台各3家，莱芜2家，泰安、日照、滨州各1 家。
1.4 现场检查缺陷项目分类经对检查组提交中心的现场检查报告审核确认， 104 家/次现场检查合计发现缺陷1 069项，其中严重缺陷0项、主要缺陷39项、一般缺陷1 030项，缺陷项目平均每次10.3项。104 家/次企业缺陷项目汇总分类见表1本年度GMP(2010 年修订) 缺陷项目出现的数量。
上述现场检查发现的1 069条缺陷项，共涉及规范内容215条，其中出现6次以上(含6次) 的缺陷内容共有50条，合计712项，占检查发现总缺陷项目数的66.6%。高频次缺陷项目(≥6) 具体情况见表2 本年度GMP(2010 年修订) 高频次缺陷项目(≥6) 统计。
2 现场检查突出共性缺陷项目分析
通过以上缺陷项目的分析，我们发现主要缺陷为质量风险管理(第15条) 、企业人员培训(第27条) 、偏差处理(第250条) 。这些缺陷项目多集中在质量方面，企业在该项目出现缺陷，会对产品质量产生潜在影响。因此在该缺陷项目需要引起监管系统和制药企业的足够重视。同时，一般缺陷出现频次较高的分别为机构与人员、设备、文件管理、质量控制与质量保证，具体分析如下。
2.1 机构与人员
新版GMP 中本章节共有条款22条，现场检查发现缺陷项目所涉及的条款有14条，其中出现频次较高的缺陷项目内容涉及条款为第27条(59次) 。主要缺陷项目涉及的条款也是第27条。主要存在问题有: 与药品生产、质量有关人员的培训不够。分析其原因在于，企业虽然对于岗位人员进行理论培训和岗位培训，其培训情况往往不能得到很好的评估。同时，企业培训时间多为半天，培训力度不够。
2.2 设备
新版GMP 中本章节共有条款31条，现场检查发现缺陷项目所涉及的条款有24条，其中出现频次较高的缺陷项目内容涉及的条款为第80条(19次) 、第86条(25次) 、第87条(20次) ，主要缺陷项目涉及的条款分别为第71条、第98条，存在问题如下。
2.2.1 企业缺少设备的预防性维护计划和操作规程如企业设备虽然配有使用记录，但是经常缺少设备的维护和维修记录。称量的天平也缺少使用的起始时间记录。
2.2.2 生产设备缺少明确的状态标识如正在生产的设备缺少内容物的名称、规格、批号。清洁状态标示未标明，缺少清洁日期、清洁有效期。
2.3 文件管理
新版GMP 中本章节共有条款34条，现场检查发现缺陷项目所涉及的条款有23条，其中出现频次较高的缺陷项目内容涉及的条款为第159条(18次) 、第170条(24次) 、第174条(17次) 、第175条(28次) 。
主要存在问题有:
文件制定不合理、不完整，可操作性不强，缺少详细的生产步骤和工艺参数说明; 文件复制、销毁未按规定程序管理; 文件未按文件管理规定进行文件编号。记录填写不规范，如涂改不规范，内容填写不规范，监控、检验原始记录未签名; 批生产记录内容不完整，缺少生产工艺的具体参数和控制范围等。
2.4 质量控制与质量保证新版GMP 中本章节共有条款61条，现场检查发现缺陷项目所涉及的条款有38条，其中出现频次较高的缺陷项目涉及条款为第223条(32次) 、第226条(39次) ; 主要缺陷项目内容涉及的条款分别为第224条、第226条、第230条、第242条、第249条、第250条。
主要存在问题有:
①检验所用的试液和培养基缺少配制批号;
②对照品或标准品缺少来源和批号;
③留样不能够代表被取样批次的物料或产品;
④企业对部分OOS 未进行彻底调查
或未采取有效的纠正预防措施;
⑤偏差调查不全面，未对产品进行额外的检验以及对产品有效期的影响进行评估;
⑥未对主要偏差启动纠正预防措施(CAPA) 。
总之，对于主要缺陷项目需要引起药监系统和制药企业的高度重视，药品质量方面的缺陷问题不容忽视。同时，针对有共性的一般缺陷项目，
需要结合企业自身的特点有针对
性地制定整改措施，使得药品质量更加安全、可控。
3.新版GMP 检查中缺陷项目对比分析
3.1 认证企业和缺陷项目总体情况对比经对现场检查报告审核，上一年度(2011 年6 月1 日－ 2012 年10 月30 日)共有52次新版GMP现场检查，涉及申请新版认证的企业有41 家; 而本年度(2012年11月1日－ 2013年10月30日) 共有104次新版GMP 现场检查，涉及申请新版认证的企业有86 家，是上一年度的两倍。在申请认证的剂型方面上，上一年度申请新版GMP 认证涉及的剂型有19 个，其中申请次数最多的剂型是原料药(29家/次) ; 而本年度申请新版GMP认证涉及的剂型有22 个，其中申请次数最多的剂型是口服固体制剂(89 家/次) 。 在申请企业地区分布方面上，上一年度申请新版认证的41 家企业分布于山东省的12 个区市，其中最多是济南市(7家) ，而本年度申请新版认证的86 家企业，分布于除东营市以外的山东省的16 个市区，其中最多的是济宁市(12 家) 。可见，随着98 版GMP 认证证书的到期，申请新版GMP 认证的企业无论是在申请认证剂型的数量上还是申请企业数量上，本年度都有明显的增加。
本年度现场检查合计发现缺陷1069项，其中严重缺陷0项; 主要缺陷39项; 一般缺陷1 030项。其中出现6次以上(含6次) 的高频率缺陷内容共有50条，合计712项，占检查发现总缺陷项目数的66.6%。而上一年度现场检查合计发现缺陷556项，其中严重缺陷0项; 主要缺陷23项; 一般缺陷533项。其中出现6次以上(含6次) 的缺陷内容共有26条，合计270项，只占检查发现总缺陷项目数的48.6%。
通过两个年度高频次缺陷项目(≥6) 对比，发现本年度比例提高了18%。这说明不同企业检查中发现的缺陷项目出现明显的集中趋势，出现共性缺陷项目的企业明显增多。这说明从新版GMP 实施以来，企业通过对其不断的加强学习、认识、执行，自身有着不断的改进和提高。
3.2 检查缺陷项目所占比例的对比情况见图1 两年度GMP(2010 年修订) 缺陷项目所占百分比例的对比(%)
经过图1 中对具体的缺陷项目数量对比发现，通过药监系统的日常监管和督促、各级检察员的业务指导、企业对新版法规的不断学习和自身改进，本年度GMP 检查中十三大类缺陷项目有七类缺陷项目出现比例有明显地减少(“质量管理”、
篇二：【GMP缺陷集锦2】32家已过新版GMP认证检查药企缺陷分析
【GMP缺陷集锦2】32家已过新版GMP认证检查药企缺陷分析
GMP缺陷集锦是小编对部分省市药品生产企业GMP认证现场检查、飞行检查、跟踪检查中发现的缺陷项目和分析进行整理，旨在分析新版GMP实施与认证过程中存在的主要问题，以供同行探讨和思考，并给其他企业提供有益的警示和帮助。 本集锦包括认证申报资料问题分析，原料药、中药饮片认证检查缺陷问题以及ＧＭＰ实施过程中日常检查的问题分析。
今天与你分享：【GMP缺陷集锦2】32家已过新版GMP认证检查药品企业缺陷分析
对32家已通过新版GMP认证检查药品企业所存的问题和缺陷进行了分析，以期为准备新版GMP认证企业提供帮助和借鉴。
1.32家GMP现场检查中常见问题和缺陷分析
截至2013年12月31日，对其中32家已通过新版GMP认证检查的企业存在的问题和缺陷进行客观统计分析，总共涉及13个剂型和2个原料药，如大容量注射剂、小容量注射剂、片剂、颗粒剂、硬胶囊剂、口服溶液剂、合剂、口服液、糖浆剂、膏滋剂、软膏剂、乳膏剂、凝
胶剂、原料药的新版GMP认证检查中的现场检查缺陷项目进行数理统计分析和总结。
1.1质量方面
新版GMP中涉及质量方面的条款有11条，现场检查发现缺陷项目所涉及的条款有4条，其中出现频次较高的缺陷项目内容涉及条款为新版GMP第12条（5次），主要缺陷项目涉及的条款分别为新版GMP第12条、第14条。
主要问题：
（1）持续稳定性的样品没有按《中国药典》（2010版）规定的长期稳定性试验条件存放，缺少稳定性试验箱；
（2）化学药品和中药产品共线生产是否对药品质量产生不利影响，企业未进行风险评估。
1.2机构与人员
新版GMP中涉及机构与人员的条款有22条，现场检查发现缺陷项目所涉及的条
款有11条，其中出现频次较高的缺陷项目内容涉及条款为新版GMP第27条（12次）；主要缺陷项目涉及的条款为新版GMP第18条、第27条。
主要问题：
（1）培训不到位，主要表现在未结合岗位要求进行培训、培训记录不全、未对培训效果进行评估或评估内容不全等；
（2）个别员工承担职责过多，同时负责纯化水系统操作、在线监测、空气净化系统操作及维护保养、生产设备的管理及维护保养。
1.3厂房与设施
新版GMP中涉及厂房与设施条款的有33条，现场检查发现缺陷项目所涉及的条款有21条，其中出现频次较高的缺陷项目内容涉及条款为新版GMP第58条（4次），主要缺陷项目涉及的条款分别为新版GMP第62条、第63条。
主要问题：
（1）无单独的物料取样区，取样车放置在仓库的物料区；
（2）微生物实验室阳性菌室与微生物检查室共用；
（3）原辅料包材库常温区南侧墙边的排水沟部分未密封，易对储存物料造成污染；
（4）企业未保存厂房、公用设施、固定管道建造后的竣工图纸；
（5）仓库用于监控温湿度的温湿度计摆放位置、质检中心留样阴凉库温湿度计放置位置较随意，未规定放置位置，未做相应的确认和规定；
（6）防止粉尘扩散、避免交叉污染措施不到位，主要表现在称量间、粉碎间、分装间、干燥间等产尘房间无捕尘设施或除尘效果不佳。
1.4设备
新版GMP中涉及设备条款有31条，现场检查发现缺陷项目所涉及的条款有20条，其中出现频次较高的缺陷项目内容涉及的条款为新版GMP第86条（6次），主要缺陷项目涉及的条款分别为新版GMP第71条、第75条、第84条、第91条、第97条。
主要问题：
（1）B级保护的A级配料罐和灌装机操作台与地面相距较短，且整个操作台面较大，对操作台底部无法进行有效地清洁、消毒；
（2）空分生产分馏塔在线监测氧含量仪表损坏未及时维修；
（3）口服液配制、灌装系统清洁规程中，未明确清洗用饮用水加热的确切温度；××乳膏剂水相罐、油相罐清洁操作规程中规定的清洁方法与实际操作不一致；
（4）提取车间电脑监控系统提取罐的温度显示与罐上的温度计显示值有明显差异；
（5）多功能车间液体线配制间与配制罐连接的工艺用水输送管道设计不合理，与热水管、饮用水管、消毒液管共用一个连接罐体的入口，存在污染产品的风险；
（6）纯化水贮罐与纯蒸汽发生器的连接管道不能有效排空，存在污染隐患。
1.5物料与产品
新版GMP中涉及物料与产品的条款有36条，现场检查发现缺陷项目所涉及的条款有17条，其中出现频次较高的缺陷项目内容涉及条款为新版GMP第103条（5次），主要缺陷项目涉及的条款分别为新版GMP第103条、第105条、第106条、第125条、第132条、第134条。
主要问题：
（1）洁净区称量时，退库区存放的待退库的原辅料无内包装，直接存放在不能有效密闭的塑料周转桶内。退库的铝管内包装未密闭。
（2）企业未明确按批号或编号管理物料类别。个别物料未按规定进行编号管理，不易追溯。（3）标签、说明书货位卡显示与库存不一致。
（4）备料车间与洁净区的物料转运过程中使用转运桶，个别密封圈已老化破损，不能有效防止污染。
（5）印刷小盒、说明书未按批包装指令中的需求量发放。
（6）包装间对不合格的待包装产品的处理无记录，原料仓库内不合格的凡士林移入不合格品库未及时履行审批手续。
（7）对已包薄膜衣片的中间产品进行了回收处理。
1.6确认与验证
新版GMP中涉及确认与验证的条款有12条，现场检查发现缺陷项目所涉及的条款有6条，其中出现频次较高的缺陷项目内容涉及条款为新版GMP第148条（8次），主要缺陷项目涉及的条款分别为新版GMP第138条、第140条、第143条、第148条。
主要问题：
（1）验证工作未能全面涵盖证明有关操作和关键要素是否得到有效控制，如未验证设备清洁用水温度对清洁效果的影响，未验证生产过程改为人工用周转桶转移药料是否增加污染的风险；
（2）对乳化罐、存储罐、油相罐清洁验证时使用擦拭法擦拭的位置选取不当；
（3）臭氧消毒系统验证有效灭菌浓度和自净时间只有1次数据，对臭氧有效灭菌浓度的维持时间未进行验证；
（4）工艺验证材料中未明确提取工序中3次煎煮液在冷沉罐中静置24h的相关温度要求，工艺规程、岗位操作规程中均无温度要求，现场询问操作人员也回答没有相关要求；
（5）部分生产设备性能确认不完整，如热风循环烘箱只做了热分布空载验证，未做同
步验证；
（6）切药机清洁验证资料中缺少对设备的清洗操作过程、检测最终清洗水的pH值检测报告；
（7）空调净化系统确认过程、风管清洁、检漏记录未归档；
（8）××××颗粒工艺验证过程中的颗粒干燥工序其关键工艺参数水分无取样时间，箱式沸腾干燥机加料量不明确；
（9）工艺验证中后3批产品各杂质峰面积之和较前3批产品有所扩大时，未作进一步分析和评价；
（10）无菌产品关键生产设备设计存在缺陷，设备清洁、灭菌效果验证工作不完善。
1.7文件管理
新版GMP中涉及文件管理条款的有34条，现场检查发现缺陷项目所涉及的条款有19条，其中出现频次较高的缺陷项目内容涉及的条款为新版GMP第175条（6次）、第155条（5次）、第158条（5次）、第174条（5次），主要缺陷项目涉及的条款为新版GMP第164条、第168条、174条、第175条、第183条。 主要问题：
（1）申报材料中未提供现行有效的质量标准，实际检验过程中未使用现行有效
的质量标准，且企业成品报告单上自己规定含量的范围，而且样品含量测定每份样品高效液相测定只进1针，不符合SOP规定；
（2）生产工艺规程未按每个品种每个批量制定，而是一个批量范围，工艺验证不能涵盖实际生产的批量状况；
（3）批生产记录内容不完整，如煅×××（20120301、20120302、20120303），仓库内为煅×××粉，批生产记录中无粉碎工序记录；
（4）不合格品（×××胶囊）销毁没有记录；
（5）批生产记录中特殊药品配制时的操作人、配制人为同一人签名。
1.8生产管理
新版GMP中涉及生产管理条款的有33条，现场检查发现缺陷项目所涉及的条款有8条，其中出现频次较高的缺陷项目内容涉及的条款为新版GMP第191条（7次），主要缺陷项目涉及的条款为新版GMP第189条、第194条、197条。 主要问题：
（1）生产车间人员整体进入A/B级洁净区的配制及灌封区，对药品生产易产生污染；（2）生产过程中防止污染和交叉污染措施不到位；
（3）灌封机手工用不锈钢勺加料；
（4）洁净区使用易脱屑、发霉的清洁工具，使用易产生颗粒的洗衣粉。
1.9质量控制与质量保证
新版GMP中涉及质量控制与质量保证条款的有61条，现场检查发现缺陷项目所涉及的条款有24条，主要缺陷项目内容涉及的条款分别为新版GMP第221条、第222条、第223条、第227条、第230条、第242条、第248条、第250条、第256条、第260条、第266条。
主要问题：
（1）实验室管理不规范，如滴定液未按规定要求保存；滴定液3个月后复标未进行稳定性考察；质量控制实验室产品检验记录未真实记录使用仪器型号、色谱柱编号、对照品配制液制备记录，不利于检验结果的追溯与复核；检验用对照品实物与台帐不相符；试液无配制记录，试液用于成品检验时无发放使用记录；QC微生物限度检查室沉降菌监测的实验记录，未按规定填写动态情况下现场操作人员数量及位置；培养基贮存条件不符合规定要求。
篇三：新版GMP检查常见缺陷(部分)
检查常见缺陷：
未对辅料残留物环氧乙烷进行检测。（第12条）
质量受权人的相关培训不到位。（第25条）
未建立人员因身体不适而不适应生产的报告制度。（第29条）
对参观和未经培训人员进入生产区和质量控制区未进行更衣指导。（第23条）
未严格执行一般生产区厂房的清洁或消毒的书面操作规程。（第41条）
未规范保存厂房、公用设施、固定管道建造或改造后的竣工图纸。（第45条）
对多产品共用厂房、设施、设备的可能性缺少相应的评估报告。（第46条1款）
设备的排水设施的防倒灌的装置非空气阻隔式。（第51条）
仓储区满足物料和产品的贮存条件的检查或监控记录不全。冷库自动监控温度装置失灵。（第58条）
原辅料不合格区、成品退货和召回区未进行有效隔离。（第61条).
设备预防性计划和操作规程不完善，维护和维修记录不全。（第80条）
用于药品生产或检验设备和仪器的使用日志中缺少清洁、维护、维修等内容；第86条） 应对制药用水及原水进行定期监测。未对纯化水总回水和总送水的电导率进行日常监测。（第100条）
空气净化设备安装清单未存档；用于洁净室灭菌的浓度确认无相应文件说明；洁净室消毒周
期确认资料内容不完整（第139条）。
物料接收记录未注明包装容器的数量；未注明生产厂家。（第106条）
缺少确认每一包装内原辅料的记录。(第110条）
工艺验证中未对混合均一性进行统计分析。（第138条）
验证方案及报告中缺融浆罐、反应罐搅拌速度，搅拌桨的最低高度、反应温度等运行参数，并未对参数评价。（第139条5款）
对新建车间设备运行与制品生产过程验证，质量控制缺少与原车间进行比较评价。（第142条）
验证总计划未对空调净化系统、制药用水系统年度质量回顾等相关内容提出要求。（第145条）
生产工艺规程和部分操作规程及记录内容不全。一些操作参数和控制参数不明确。（第150条）
批生产记录的修订未按操作规程管理。（第153条）
文件的起草、修订、审核、批准签名和日期不规范。（第154条）
偏差和变更管理文件中没有明确规定偏差和变更的类别方式。（第155条）
部分记录填写数据的空格不够。记录未及时填写。（第159条）
过滤器完整性试验仪器打印的记录、高效液相色谱、红外光谱等图谱未标明样品或产品的批号和记录设备的信息、操作人员的签名和日期。（第160条）
记录的更改不符合规定；原始记录未作为重新誊写记录的附件保存。（第161条）
使用进口胶塞的质量标准制定没有综合参考进口检验标准。（第165条1款2项）
物料质量标准内容缺少经批准的供应商名称。（第165他1款3项）
工艺规程内容不完整，未在原辅料清单中列出冷却剂。（第170条）
缺少氮气瓶系统钢瓶清洁状态的描述。（第170条2款2项）
批生产记录未完全按现行批准工艺规程的内容制定。（第172条)
批生产记录在缺少生产及中间工序开始、结束的时间。（第175条2款）
缺少厂房编号。（第182条）
物料平衡出现差异检查不彻底，未进行风险评估。（第187条）
生产过程放置废弃物的容器无明显标识。（第190条）
清场记录内容不全。缺少操作间编号。（第201条）
样品容器的标签内容不全。缺少取自包装容器、取样人等信息。（第222条5款）
某药品含量测定项目缺少具体操作过程、实验条件及仪器参数相关信息，无法进行有效审核。（第223条4款）
部分检验记录缺少：1）检验所用仪器的型号和编号；2）检验所用试液和培养基的配制批号等；3）检验过程必要的温湿度；4）红外、高效液相色谱等仪器的原始图谱保存在电脑中，未在批检验记录中保存。（第223条6款）
原料药品种留样未保存至产品放行后2年。（第225条4款3项）
培养基接收记录内容不全。（第226条2款）
培养基未经过适用性检查。（第226条5款）
微生物检查未进行阳性对照。菌株/菌液灭活处理记录中未体现菌种编号。（第226条7款） 标准品、对照品的标识内容缺少有效期、首次开启日期、贮存条件等。（第227条2款） 未在稳定性考察方案在对重大偏差、变更等情况列入稳定性考察内容。（第236条） 持续性稳定性考察报告数据不全，缺少阶段性结论。（第239条）
关键岗位人员变更（灭菌、灌装岗位）没有按变更控制进行管理。（第240条）
变更控制管理规程中对变更的分类、验证、额外检验依据不明确。（第242条）
偏差处理规程内容不完善。制定的OOS管理SOP未严格规定重新取样、重新检验的原则。（第248条）
未严格执行偏差处理程序，发现偏差未立即报告主管人员及质量管理部门，由QA现场处理。（第250条）
留样观察发现异常，采取的纠正措施和预防措施的有效性评估不充分。（第253条4款） 质量管理部门对物料供应商进行评估或现场质量审计未规定期限或频次，未对物料质量检验结果进行回顾分析。（第264条）
物料供应商的年度质量考核未纳入物料供应商质量档案。（第265条）
与中间体直接接触的低密度聚乙烯塑料袋未制定相应的管理规定（第106条）。
实验室紫外分光光度计养护不当，无维护记录（第221条）。
取样方法内容不完整，未对取样工具做明确规定。（第222）
企业建立了纠正和预防措施系统，但未对出现的偏差采取预防措施（252条）。
主要原料供应商未进行现场审计（第255条）。
产品发运记录缺少联系方式和运输方式的内容。（第295条）
未对产品召回系统的有效性进行评估。（第305条）
未制定自检计划和定期自检的项目。（第307条）
自检报告中内容未包括观察到的所有情况、评价的结论，对相关部门的纠正和预防措施情况未进行跟踪。（第309条）
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